近日，首都医科大学附属北京地坛医院普外科蒋力主任医师、张珂主任医师团队与中国科学院动物研究所合作在《Nature Communications》发表题为“Tumor phylogeography reveals block-shaped spatial heterogeneity and the mode of evolution Hepatocellular Carcinoma”的论文。该研究系统刻画了肝癌空间异质性的分布特征，阐明了其重要的进化机制，为肝癌的预防和治疗提供了重要科学发现。

该研究获得国家自然科学基金, 国家引才计划青年项目、科技部重点研发等项目经费资助。中国科学院动物研究所刘晓东博士，首都医科大学附属北京地坛医院普外科张珂主任医师为共同第一作者，首都医科大学附属北京地坛医院普外科蒋力主任医师与中国科学院动物研究所翟巍巍研究员、马亮副研究员为共同通讯作者。

肿瘤是体细胞不断积累突变，在达尔文进化推动下不断增殖，最终演化成的细胞无限增殖的体细胞疾病。肿瘤研究和治疗的最大障碍之一是肿瘤异质性。肿瘤内部不同细胞以及不同病人的肿瘤之间存在高度异质性，因此阐明肿瘤异质性的空间分布及其起源进化机制具有重要的科学和临床意义。本研究以肝癌为对象，通过“细胞生物地理”(Cellular phylogeography)的空间多位点取样法，从13例患者中获取了235块肿瘤及癌旁组织，通过高通量测序取得了其基因组和转录组信息，通过比较肿瘤块的物理距离、遗传及转录差别，发现位置靠近的肿瘤组织在基因型和表型表现出更高的相似性，这种物理距离和遗传/表型差异之间的正相关关系也被称为距离隔离(Isolation-by-distance, IBD)的空间分布特征（图一）。

通过进一步的聚类分析发现，肝癌在二维空间上呈现出不同的区块(Spatial block)特征。这些空间区块形状各异，区块内部相对均一，但区块间差异显著（图二a）。研究进一步发现，在30%的病人里，同一肿瘤内的不同区块具有恶性程度不同的分子亚型，这些区块分布的格局与中国古代的战国时期很类似，故被命名为空间竞争分布(Spatially competing distribution，SCD)。通过比较不同分子亚型在空间上的分布，发现具有更高侵袭性的分子亚型，虽然其起源时间较晚，但其占据更大空间，说明其具有更强（“后来居上”）的竞争优势（图二b）。此外，通过分析突变的频率谱系(Frequency spectrum)和进化树的不对称性(Phylogenetic asymmetry) （图二c），发现自然选择是驱动空间竞争分布格局的关键进化驱动力。最后，研究发现肿瘤的空间异质性会影响分子标志物的空间分布，继而影响肿瘤诊断和治疗预测的准确性。

张珂，外科学博士，主任医师，首都医科大学普外学系副教授，硕士生导师。1994年毕业于第四军医大学，获医学学士学位。2001年毕业于军医进修学院，获外科学硕士学位。2007年毕业于首都医科大学，获普通外科临床博士学位。从事肝胆胰肿瘤及门脉高压外科治疗与研究工作，在肝癌、胆管癌、胰腺肿瘤与门静脉高压症等疾病的诊断、手术与围手术期处理方面，具有丰富的临床经验。主持2项省部级与1项局级科研项目，成果被SCI 期刊收录7篇。

蒋力，主任医师，首都医科大学附属北京地坛医院普外科主任。1991年毕业于首都医科大学。从事普通外科专业临床与科研工作32年。主要从事肝胆外科、门脉高压症和普外科方面的外科治疗和研究工作。尤为擅长以肝功不全及免疫功能不全为背景的普外科疾病的临床处理。兼任首都医科大学普外科学系委员；北京医师协会门静脉高压症多学科诊治医师分会副会长；北京健康促进会肝胆胰肿瘤专家委员会常务委员；北京医学会外科学分会肝脏外科学组委员；中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫治疗学分会委员；海峡两岸医药卫生交流协会肝胆胰外科专业委员会委员。在国内外专业期刊以第一作者及通讯作者发表专业论著30余篇，SCI收录10余篇。